En el departamento todavía se conservan rastros de la presencia de los paleoindios —primeros pobladores de El Salvador— en la Cueva del Espíritu Santo, un sitio arqueológico con pinturas rupestres en las cercanías del municipio de Corinto. En la época previa a la conquista española, Morazán estuvo habitado por indígenas lencas.
En la época colonial, el territorio estuvo subdividido en los partidos de Gotera y Osicala. Fue creado con el nombre de departamento de Gotera el 14 de julio de 1875, por disposición del presidente Santiago González. Por decreto de la Asamblea Legislativa recibió su nombre actual el 14 de marzo de 1887, en homenaje al unionista centroamericano general Francisco Morazán.
Durante la Guerra Civil de El Salvador, Morazán fue una de las zonas más disputadas del territorio nacional. El Ejército Revolucionario del Pueblo, una de las organizaciones integrantes del FMLN, concentró una numerosa tropa insurgente en varios campamentos de la zona norte del departamento. Asimismo, cerca de Perquín estuvo instalada la base de operaciones de Radio Venceremos. En 1981, una unidad de la Fuerza Armada de El Salvador perpetró cerca de Arambala la Masacre de El Mozote, en la que murieron unos mil campesinos.